La facciata, incompiuta, si sviluppa su due ordini asimmetrici, il primo con marmo rosso di Verona e bianca Pietra d’Istria, il secondo con uno scuro mattone in vista, in cui si possono ancora vedere gli stalli per il previsto aggancio del marmo e i fori delle impalcature.
Furono realizzati numerosi progetti per il suo completamento dai principali architetti rinascimentali (Baldassarre Peruzzi, Vignola, Giulio Romano, Palladio), senza però che fosse dato loro un seguito.
La parte più rilevante dell’intera facciata è il Portale Maggiore, opera matura dello sculture Jacopo della Quercia, realizzata tra il 1425 e il 1436. Lo scultore senese, uno dei principali del XV secolo la cui vigoria espressiva fu motivo di studio di Michelangelo, scolpì i dieci rilievi marmorei sui pilastri del portale, con le Storie della Genesi. Sulle formelle dell’architrave sono rappresentati i Profeti, mentre nelle cinque dell’architrave vi sono le Storie dell’infanzia di Cristo. Completa il portale il gruppo con la Vergine tra San Petronio e Sant’Ambrogio, con quest’ultimo santo scolpito a inizio ‘500 da Domenico di Varignana.
Lo stile si caratterizza per una spiccata plasticità e senso di vigoria fisica, con una particolare unione tra senso decorativo gotico, come si vede dalle pose dei personaggi e dagli svolazzi dei panneggi, e soluzioni spaziali rinascimentali, come la profondità schiacciata tipica di Donatello, studiata da Jacopo a Siena.
Per la facciata, Michelangelo realizzò nel 1504 la scultura bronza di Papa Giulio II, purtroppo scomparso.